广谱疫苗：流感防控新策略

流行性感冒（influenza），简称为流感，是一种急性呼吸道传染病，其病原体为流感病毒。流感病毒属正黏病毒科，为RNA病毒，根据病毒核蛋白和基质蛋白的特性，分甲、乙、丙、丁四型。感染人的主要是甲型流感病毒中的HIN1、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系。但自2020年3月以来，Yamagata系流感病毒在人群中的传播逐渐消失。流感的症状轻重不一，严重时可致命，在我国《传染病防治法》中被归类为丙类法定传染病。据世界卫生组织估算，每年流感季节在全球范围内大约会导致300万至500万例重症病例，以及29万至65万人的死亡。

在2020至2023年的新冠大流行期间，得益于非药物干预措施和保持社交距离等防疫手段，流感病毒的传播得到了有效抑制。然而，随着防疫措施的逐步放宽，全球范围内流感病例数量再次攀升，这揭示了人群对流感的免疫力普遍下滑的现状。疫苗接种是预防流感及其并发症的最有效手段。目前，全球已上市的流感疫苗有灭活疫苗（包括裂解疫苗和亚单位疫苗）、减毒活疫苗和重组疫苗。根据疫苗所含病毒组分的不同，我们可以将其划分为三价和四价流感疫苗。其中四价流感疫苗中乙/Yamagata谱系的组份在部分国家和地区还继续提供。国内已批准上市的流感疫苗包括：三价灭活流感疫苗、三价流感减毒活疫苗和四价流感病毒裂解疫苗。在接种方式上，灭活疫苗采用肌内注射，减毒活疫苗采用鼻内喷雾法。然而，这些疫苗的功效高度依赖于所选疫苗毒株与当前流感流行毒株的匹配程度。由于流感病毒具有高度的抗原漂移和抗原转变特性，这使得疫苗的研发面临巨大挑战，季节性流感疫苗的保护率往往并不理想。美国疾病预防控制中心研究显示，即使流感疫苗与流行株抗原匹配，保护率也仅为40%-60%。特别是在6-35个月的幼儿和65岁以上的老年人中，疫苗的免疫反应并不理想。而这两个年龄段的人群恰恰是流感感染的高风险人群。因此，研发广谱性流感疫苗迫在眉睫。

图 多价流感疫苗组分（图片来自于网络）

在广谱流感疫苗的研发中，免疫原的选择至关重要，它直接关系到接种疫苗后能否成功引发针对不同毒株的有效交叉免疫应答。现阶段研究主要关注流感病毒各流行毒株间高度保守的病毒蛋白区域，这些区域涵盖了血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）、流感基质蛋白2（M2）以及病毒内部蛋白核蛋白（NP）等，被视为开发广谱流感疫苗的关键候选免疫原。此外，当前广泛使用的灭活疫苗主要诱导体液免疫应答，但诱导细胞免疫应答效率较低。鉴于细胞免疫应答是广谱流感疫苗发挥作用的重要途径，构建更加全面、均衡的免疫屏障显得尤为关键。因此，诱导更强的细胞免疫应答、促进免疫细胞记忆性是研发广谱流感疫苗的重要研发思路。同时，选择合适的疫苗佐剂也将为广谱流感疫苗的未来提供更多可能。

流感是人类健康和公共卫生安全的重大威胁之一，预防和控制流感病毒的感染和传播最为有效的措施之一是接种疫苗。近年来，广谱流感疫苗的研发取得了很多重要进展，在新的疫苗免疫原靶标的发现以及核酸疫苗为代表的新型疫苗设计方式等方面均有所突破，为创新型的广谱流感疫苗的设计奠定了基础。未来，广谱流感疫苗终将打开流感防控领域新的篇章。

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作者简介：李海，西安交通大学医学部基础医学院病原生物学与免疫学系教授、博导，中国微生物学会会员、陕西省微生物学会理事。