10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔(Fred Ramsdell) 日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在发现调节性T 细胞（Treg 细胞）及其外周免疫耐受机制方面的突破性贡献。
本期，我们特邀瓯江实验室PI张劲翼教授对2025年诺奖生理学或医学奖进行深度解读。
张劲翼
1991年毕业于第四军医大学获医学博士学位, 1993-1999年比利时鲁汶大学微生物和免疫系和加拿大多伦多大学免疫和遗传系博士后，2004年任多伦多大学医学院助理教授，2011年任多伦多大学Samuel Lunenfeld 研究所Senior Staff Scientist，现任瓯江实验PI。2017年入选浙江省海外高层次人才引进计划。主要研究方向自身免疫性疾病的致病机制及免疫治疗。近5年来聚焦于新型治疗性免疫细胞疗法的开发与转化研究，领导建立了抗体筛选平台、临床规模级慢病毒制备和T/NK细胞培养工艺，在多家知名三甲医院完成高质量的临床试验。在Science、Nature Genetics等学术期刊发表论文60余篇。
提问 首先，请您向公众简要评价一下2025年诺贝尔生理学或医学奖获奖成果的重要意义。
答：今年诺贝尔奖得主揭示了免疫系统如何保持平衡的核心机制。我们的免疫系统每天都在抵御成千上万入侵的病毒、细菌和其他微生物。然而，强大的免疫力若缺乏制衡，便可能错误地攻击自身组织，引发严重后果。本年度三位获奖科学家的研究既相互独立又彼此呼应，共同解答了免疫学领域长期未解的关键问题：人体免疫系统如何精准识别“敌我”，在清除病原体的同时，又能避免损伤健康的组织。这三位科学家的发现不仅奠定了我们理解免疫系统平衡的基础，也催生了多种创新性治疗策略。他们的工作为理解自身免疫疾病发病机制，也为治疗自身免疫病、器官移植排斥、甚至开发癌症免疫治疗带来了全新思路，再次证明了基础科学研究的巨大价值。
提问 免疫系统作为机体的防御系统如何区分“外来入侵者”（细菌、病毒）和“自身组织” ？本届诺奖研究的“外周免疫耐受”机制，在其中扮演了怎样的关键角色？
答：免疫系统是机体的“防御系统”，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成，能识别并清除外来病原体（如细菌、病毒）及体内异常细胞（如癌细胞、衰老细胞），保护身体免受侵扰。它就像一支“国防军”，必须准确区分“外来者”和“自己人”。大多数情况下能精准识别，但一旦过度兴奋、出现“误伤”，便会导致自身免疫病。
今年三位诺奖得主的成果揭示了免疫学长期悬而未解的问题：免疫系统如何既能清除外来病原体，又避免攻击自身组织。此前，人们认为免疫细胞在胸腺通过“中枢免疫耐受”机制清除自反应T细胞。然而，这三位科学家发现了抑制性免疫细胞——调节性T细胞（Treg），以及调控其发育的关键基因FOXP3。正是Treg在外周防止免疫系统攻击自身，从而避免免疫失控。
这一发现表明，免疫系统比预想更复杂。除了“中枢耐受”，机体还存在一套“安全刹车”——由Treg介导的“外周免疫耐受”机制。当免疫反应过度、可能危及自身时，Treg会出手抑制过度活化的免疫细胞，确保反应适度。如果缺少这套“刹车”，免疫系统就会失控，最终伤及自身，引发自身免疫病。
提问
坂口志文博士的发现——发现免疫系统“安全卫士”： 坂口志文博士发现的“调节性T细胞”具体是什么？它在我们体内是如何维持免疫秩序的？
答：坂口志文博士在上世纪90年代发现，有一类特殊的T细胞与传统的T细胞不同——它们并不直接杀伤病毒或细菌，而是负责抑制其他免疫细胞的过度反应。他历经十余年的坚持研究，终于在1995年取得突破性进展，并在《免疫学杂志》上发表论文，首次系统鉴定出一类新型T细胞。这些细胞同时表达CD4和CD25分子，具备独特的免疫抑制功能，被他命名为“调节性T细胞”（Treg）。可以把它们理解为免疫系统的“仲裁者”或“裁判员”：当免疫反应过于激烈、可能误伤自身组织时，Treg就会像裁判一样吹响哨子，制止“犯规”，从而避免免疫系统陷入混乱。正是因为有了这些“裁判”，我们的免疫系统才能长期保持稳定，而不至于演变成“自我攻击”。
Treg细胞通过多种机制发挥抑制作用：一方面，它们表面高水平表达多种共抑制受体，可与靶细胞上的配体结合，从而限制免疫细胞的过度活化；另一方面，它们还能分泌多种免疫抑制性细胞因子，进一步缓和免疫反应。Treg的发现揭示了机体如何在“攻击病原体”与“自我保护”之间实现动态平衡，也为治疗自身免疫病、移植排斥反应以及过敏性疾病开辟了新的思路。
提问
布伦科与拉姆斯德尔博士的发现——找到“基因钥匙”： 另外两位获奖者发现的基因，是如何与调节性T细胞相关联的？这个基因的发现，如何从更深的层面证实了免疫耐受的存在和重要性？
答：虽然坂口志文博士在上世纪90年代就发现了调节性T细胞（Treg），但学界仍心存疑虑，需要分子层面的证据来确认。Mary E. Brunkow 和 Fred Ramsdell 的研究成为关键一步。他们聚焦于一种名为“scurfy”的突变小鼠，这类雄鼠出生后仅存活数周，死于严重自身免疫。经过艰难研究，他们最终锁定致病基因为 FOXP3。随后又发现，人类的罕见病IPEX综合征同样由FOXP3 突变导致，为免疫疾病诊断提供了关键靶点，并引发全球研究热潮。2003年，坂口志文及其他团队进一步证实：FOXP3 是决定Treg发育的核心基因，直接掌控外周免疫耐受的形成与维持。
可以说，Brunkow 与 Ramsdell 找到了调控Treg的“基因钥匙”——FOXP3。它就像免疫系统的“导航”，引导部分T细胞分化为Treg。如果缺失FOXP3，免疫系统将失去“刹车”，最终失控。无论在人类还是小鼠中，FOXP3突变都会导致严重自身免疫病，从分子层面确凿证明了免疫耐受的存在及其关键作用。
提问
突破的关联性：这三项发现是如何相互印证、共同绘就了“免疫系统不攻击自身”这幅科学蓝图的？
答：这三项发现就像拼图的三块关键拼板，只有拼合在一起，才能展现完整的画面：
第一块拼图：坂口志文博士发现了调节性T细胞（Treg），证明免疫系统中确实存在一类专门维持秩序、防止“误伤”的细胞；
第二块拼图：Mary Brunkow 博士和 Fred Ramsdell 博士找到并命名了 FOXP3 基因，揭示了 Treg 的分子基础和发育机制；
第三块拼图：临床与动物实验进一步证实，一旦FOXP3 基因突变，个体便会发生严重的自身免疫疾病，从疾病层面验证了免疫耐受的关键作用。
从现象发现（Treg 的存在），到分子机制（FOXP3 的调控），再到临床后果（FOXP3 突变引发疾病），三项突破首尾呼应，构成了一幅完整的科学蓝图，深刻解释了免疫系统为何通常不会无休止地攻击自身。
提问这些基础研究的突破，正在或将如何转化为新的治疗方法？例如，我们是否有可能“培养”或“激活”患者体内的调节性T细胞来治疗疾病？
答：FOXP3基因的发现和对Treg作用机制的研究，为多种创新疗法铺平了道路。核心思路有三条：
体内激活：利用低剂量IL-2等方法，选择性促进Treg增殖，恢复免疫平衡，目前已在部分患者中显示疗效。
细胞疗法：从患者血液中分离Treg，体外扩增后回输，以增强免疫调控功能，早期临床试验证明安全可行。
基因工程改造：通过导入高亲和力受体或CAR技术，使Treg能精准靶向病变组织并发挥抑制作用。
不同疾病可采取不同策略：自身免疫病和器官移植中通过“增强”Treg缓解异常免疫；而在癌症治疗中则尝试“抑制”肿瘤微环境中的Treg，以释放抗肿瘤免疫。
我国也已在Treg临床转化方面取得进展，相关研究正覆盖1型糖尿病、系统性红斑狼疮、肾移植等领域。随着试验推进与监管完善，Treg疗法有望逐步走向常规临床。
综上，基础研究为临床提供了多条路径：要么在体内“唤醒”Treg，要么体外扩增甚至基因改造后再回输。调控Treg这一分子开关，正成为纠正异常免疫、开发新疗法的关键突破口。
提问
这项研究成果对自身免疫病，器官移植、过敏性疾病甚至癌症的免疫治疗，有哪些潜在的影响？
答：诺贝尔奖的发现，也激发了新的临床探索与治疗思路，对很多免疫相关疾病的治疗都可能带来深远影响：
自身免疫病：通过增强Treg功能来恢复免疫平衡。代表性策略是低剂量IL-2，已在系统性红斑狼疮等疾病中显示疗效；过继转输Treg也在探索中。未来CAR-Treg等工程化手段有望进一步提升特异性。
器官移植：Treg可抑制移植物排斥，减少对传统免疫抑制药的依赖。早期临床显示，过继性Treg有助于延长移植物存活；CAR-Treg更有望实现供者抗原特异性耐受。Treg疗法同样正在用于移植相关的GVHD治疗。
过敏性疾病：Treg不足会导致过敏。研究发现，脱敏治疗伴随Treg增强和抗炎因子上调。未来通过特异性疫苗、免疫调节剂等方法诱导Treg，有望从根本上建立免疫耐受。
肿瘤免疫：在肿瘤中，Treg往往助长免疫抑制环境。新策略是局部削弱Treg功能，增强CD8⁺ T细胞杀伤，同时避免全身免疫失衡。部分免疫检查点抑制剂的作用机制即与Treg调控有关。
总之，这三项发现奠定了“如何调控Treg”的理论基础。未来医学可因病情不同选择增强或抑制Treg，从而在自身免疫病、移植、过敏和肿瘤治疗中实现更精准的免疫干预。
提问 据了解，浙江省在自身免疫性疾病的诊疗和研究方面走在全国前列。本届诺奖的成果，是否已经在我省的临床研究或诊疗实践中有所体现？未来有哪些合作与发展的展望？
答：近年来，调节性T细胞（Treg）作为免疫耐受的核心调控者，已在我国科研和临床中备受关注。过去五年，我国在Treg细胞治疗与免疫耐受研究方面布局多层次平台，取得突破，并得到国家与地方政策支持。
浙江省的布局与优势：浙江省在Treg科研和临床转化方面已形成体系，汇聚高校、研究所和转化医学中心。省会杭州引进西湖大学等科研机构，组建顶尖团队，如董晨院士团队专注于肿瘤免疫中的Treg机制。浙江大学医学院及附属医院建立了多项公共技术与转化平台，支持Treg分选与功能研究。良渚实验室、瓯江实验室、之江实验室等创新载体将免疫调节与细胞治疗列为重点方向；中科院杭州医学研究所也聚焦T细胞免疫调控。浙江大学、瓯江实验室等单位设立“细胞免疫治疗工程实验室”和“细胞治疗药物中试平台”，推动成果产业化。
展望未来：浙江省依托雄厚的科教与医疗资源，在免疫耐受与细胞治疗领域已形成特色布局，科研平台完善、人才团队一流。凭借生物医药产业优势，浙江省有条件率先开展Treg细胞疗法及免疫调控药物研发。随着临床研究和多中心合作推进，浙江省有望成为国内乃至国际细胞治疗和免疫耐受研究的引领者。
编辑：陈林孝
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